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兩位年輕人的努力不懈!新組合藥為漸凍人帶來曙光

根據9月3日在《新英格蘭醫學期刊》上發表的一篇研究論文, 針對137位肌萎縮性側索硬化症(俗稱漸凍人, 簡稱ALS, 註1)患者的2期臨床試驗顯示, 利用現有藥物和營養補充品的新組合, 在6個月內能夠減緩身體功能的下降速度, 給患者帶來一線曙光。

雖然僅僅是處臨床2期試驗階段,

但研究第一作者麻塞諸塞州總醫院醫生兼哈佛醫學院研究員帕加諾尼教授(Sabrina Paganoni)堅信她們已經站在治療ALS新時代的開端, 往後一定會愈來愈好。 她在接受全國公共廣播電台(National Public Radio)的專訪上提及, 任何一位ALS的患者都希望能夠繼續使用雙手, 以便自己切割食物、吞嚥進食和使用電腦, 他們甚至希望能夠走路, 而這也正是本次研究所追尋的目標。

目前, 市面上有兩種已經獲得批准用來幫助ALS的藥物。 第一種是銳力得(Riluzole), 麩胺酸拮抗劑, 降低麩胺酸過多造成的神經毒性, 平均可讓生命延長3~6個月, 這個藥已投放市場25年以上。 第二種是2017年才批准的依達拉奉(Edaravone), 扮演自由基清除者的角色, 防止氧化壓力對神經細胞的傷害, 減緩神經功能的喪失。 即使有這兩種藥物, 但對於大多數患者來說, ALS仍然是相當殘酷的, 因為無法治癒, 患者通常在診斷後平均3~5年內四肢癱瘓、無法言語、無法吞嚥、甚至無法自行呼吸。

根據《紐約時報》報導, 新組合藥命名為AMX0035, 是兩位當時(2011~2014年)還只是大學生的科恩(Joshua Cohen;生物醫學工程系)和克利(Justin Klee;神經科學系)所創造出來的科學童話故事。 他們在美國羅德島州布朗大學(Brown University)念書的時候, 在網球場上建立了友誼, 接著對神經細胞為何會死亡進而變成疾病, 產生了濃厚的興趣。 他們常常在宿舍內一邊喝著啤酒, 一邊瘋狂上網搜尋文獻資料, 並互相腦力激盪, 最後得到了這個組合藥的靈感, 或者說是美麗的夢想。 他們也毫不拖延, 升上大四的時候(2013年)就將理想付諸實現, 於是在麻塞諸塞州劍橋市創立了一家研發藥物的公司恩密雷斯(Amylyx Pharmeceutical Inc.)。 新組合藥包括苯基丁酸鈉(sodium phenylbutyrate; 一種用於治療尿素循環異常的藥物)和營養補充品牛磺二醇(taurursodiol), 此組合藥可以維持細胞裡面粒腺體(相當於發電廠)和內質網(相當於物資生產工廠)的功能,

藉以保護患病的神經元不會繼續快速死亡。

他們成立公司後, 2013年6月天真的寫信給當時世界上著名的阿茲海默氏症專家, 哈佛大學教授坦茲(Rudy Tanzi)。 回憶起當時的情景, 坦茲教授說他們首次找到我時, 還只是大四的學生, 充滿夢想的孩子。 老實說, 我當時認為這是一個非常幼稚的主意。 於是坦茲教授雇用他們在實驗室裡工作, 通過一些科學實驗去訓練並啟發他們, 看看他們能不能成為科學家。 真的沒想到, 今天竟然已經發表了科學論文在頂尖的醫學期刊。 那時候, 神經退化死亡的大部分工作都集中在β澱粉樣蛋白的假說上, 但克利和柯恩的思路反而是集中於發炎反應在神經細胞死亡中的作用。

坦茲教授幫助克利和柯恩設計了一些實驗, 測試他們提出的兩個藥(苯基丁酸鈉和牛磺二醇)是否真的能夠防止氧化壓力和損害,

最終導致神經發炎、受損和死亡。 我當時想這兩個小孩子100%肯定會失敗, 因為天真、突發奇想和沒有耐力。 真沒想到, 幾個月後, 當他們繳回結果時, 是那樣的規規矩矩, 首先證明過氧化氫(氧化壓力)確確實實會殺死培養中的神經元細胞。 而且當僅添加苯基丁酸鈉後, 就可以保存30%的細胞。 當然若單獨添加另一個藥牛磺二醇時, 也可以保存約30%的細胞。 奇蹟似的, 當兩種藥物加在一起時, 它們拯救了將近90%的神經細胞。 坦茲教授認為那只是僥倖, 並要求兩位年輕人再重複做一遍。 第二輪, 他們竟然保存了95%的神經元細胞。

當時, 克利還同時兼差教游泳課和自願在波士頓打工以便為進一步的臨床試驗提供資金。 由於這兩位年輕人的努力不懈, 恩密雷斯公司獲得了美國漸凍人協會提供的冰桶挑戰基金(Ice Bucket Challenge), 2014年至今, 該公司已籌集了超過7500萬美元,

令人刮目相看。

圖/冰桶挑戰。 取自維基百科

依照2017年6月開始到2019年9月結束, 在美國25個醫學中心所做的臨床2期研究結果顯示, 137位ALS患者在接受此組合藥物(3克苯基丁酸鈉和1克牛磺二醇, 每天兩次服用)前, 功能評量表算出患者進行吞嚥和爬樓梯等活動能力的分數均為36分左右(正常人滿分為48分), 6個月後, 接受AMX0035的ALS患者其功能評量分數降至29分, 而此時控制組則已經降到26分了。 另外, 大多數給藥組的ALS患者還發現某些精細運動功能竟然得到了改善。 帕加諾尼教授告訴《波士頓環球報》下轄美國健康新聞網站的記者說到, 對患者來說,即使只有微小的變化(3分的差別),也可能意味著是對日常生活的巨大幫助。

這令人相當鼓舞,哥倫比亞大學漸凍人研究中心的負責人史奈德教授(Neil Shneider)告訴《紐約時報》記者,並同時指出幾項重點,例如:新組合藥對功能的影響能否在6個月的試驗期後還繼續有效,另外,是否可以同時延長病人存活的時間?而雪梨大學神經病學系主任基爾南教授(Matthew Kiernan)則向記者指出,這個試驗並沒有發現任何證據表示可改善患者的呼吸能力,所以他希望恩密雷斯公司能夠在未來提供這方面的試驗結果。

試驗中的大多數ALS患者都有在一直服用經批准的藥物,並且在整個AMX0035試驗期間,他們均繼續採用正常的治療方式。這項研究的另一位作者庫德科維奇教授(Merit Cudkowicz)說這個新療法如果獲得批准,將會與現有藥物一起使用。

據《泰晤士報》報導,日後如果該藥有了收入盈餘之後,恩密雷斯公司將會償還漸凍人協會所提供資金的1.5倍,以便支持後續有潛力的其他研究。漸凍人協會研究部門副主席戴夫(Kuldip Dave)說道,這次試驗令人興奮,並值得期待。同時該藥物也於2018年8月開始針對阿茲海默症患者進行未公開藥物劑量的臨床2期試驗,共100位病人參與,預計於2020年底取得結果。這篇集合醫學新知,年輕人的勵志故事,和美麗的科學童話結局,潘老師特別為你報導,希望你及你的小孩都能夠喜歡。

註1:ALS是運動神經元退化的疾病,運動神經元在人類神經系統中控制骨骼肌的活動,而骨骼肌控制的活動包含了走路、說話、呼吸等等,致病原因至今依然不明,雖然有10%是和基因遺傳有關。ALS 在美國又被稱為「葛雷克氏症」(Lou Gehrig's Disease),這個疾病名稱來自紐約洋基隊的知名一壘手葛雷克(Lou Gehrig)。他在1923年到1939年創下生涯 23 支滿壘全壘打的紀錄。這項紀錄,直到2013年才被打破,維持了74年。1939年他被診斷出罹患ALS,4年後過世。

補充:另一位物理學知名的學者,史蒂芬·霍金(Stephen Hawking)也死於ALS。霍金在 1963 年被診斷出罹患ALS時才21 歲。當時醫生告訴霍金,他大約只剩下2年的時間可以活。奇蹟似地,霍金在2018年去世,享年76歲,是極少數能夠存活這麼久的ALS患者,霍金在1988 年出版的《時間簡史》(A Brief History of Time),銷售超過1000萬冊,成為歷年來最暢銷的科普書之一。電影《愛的萬物論》,就是講述霍金一生的故事。

對患者來說,即使只有微小的變化(3分的差別),也可能意味著是對日常生活的巨大幫助。

這令人相當鼓舞,哥倫比亞大學漸凍人研究中心的負責人史奈德教授(Neil Shneider)告訴《紐約時報》記者,並同時指出幾項重點,例如:新組合藥對功能的影響能否在6個月的試驗期後還繼續有效,另外,是否可以同時延長病人存活的時間?而雪梨大學神經病學系主任基爾南教授(Matthew Kiernan)則向記者指出,這個試驗並沒有發現任何證據表示可改善患者的呼吸能力,所以他希望恩密雷斯公司能夠在未來提供這方面的試驗結果。

試驗中的大多數ALS患者都有在一直服用經批准的藥物,並且在整個AMX0035試驗期間,他們均繼續採用正常的治療方式。這項研究的另一位作者庫德科維奇教授(Merit Cudkowicz)說這個新療法如果獲得批准,將會與現有藥物一起使用。

據《泰晤士報》報導,日後如果該藥有了收入盈餘之後,恩密雷斯公司將會償還漸凍人協會所提供資金的1.5倍,以便支持後續有潛力的其他研究。漸凍人協會研究部門副主席戴夫(Kuldip Dave)說道,這次試驗令人興奮,並值得期待。同時該藥物也於2018年8月開始針對阿茲海默症患者進行未公開藥物劑量的臨床2期試驗,共100位病人參與,預計於2020年底取得結果。這篇集合醫學新知,年輕人的勵志故事,和美麗的科學童話結局,潘老師特別為你報導,希望你及你的小孩都能夠喜歡。

註1:ALS是運動神經元退化的疾病,運動神經元在人類神經系統中控制骨骼肌的活動,而骨骼肌控制的活動包含了走路、說話、呼吸等等,致病原因至今依然不明,雖然有10%是和基因遺傳有關。ALS 在美國又被稱為「葛雷克氏症」(Lou Gehrig's Disease),這個疾病名稱來自紐約洋基隊的知名一壘手葛雷克(Lou Gehrig)。他在1923年到1939年創下生涯 23 支滿壘全壘打的紀錄。這項紀錄,直到2013年才被打破,維持了74年。1939年他被診斷出罹患ALS,4年後過世。

補充:另一位物理學知名的學者,史蒂芬·霍金(Stephen Hawking)也死於ALS。霍金在 1963 年被診斷出罹患ALS時才21 歲。當時醫生告訴霍金,他大約只剩下2年的時間可以活。奇蹟似地,霍金在2018年去世,享年76歲,是極少數能夠存活這麼久的ALS患者,霍金在1988 年出版的《時間簡史》(A Brief History of Time),銷售超過1000萬冊,成為歷年來最暢銷的科普書之一。電影《愛的萬物論》,就是講述霍金一生的故事。

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